Новости

Jun 21, 2023

Фазовый переход и сборка комплекса ремоделирования важны для SS18

Nature Communications, том 13, номер статьи: 2724 (2022) Цитировать эту статью 2758 Доступов 4 Цитирования 1 Подробности альтметрических показателей Онкопротеин SS18-SSX является отличительным признаком синовиальных сарком. Однако,

Nature Communications, том 13, номер статьи: 2724 (2022) Цитировать эту статью

2758 Доступов

4 цитаты

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Онкопротеин SS18-SSX является отличительным признаком синовиальных сарком. Однако функция SS18, являющегося частью слитого белка SS18-SSX, остается неясной. Здесь мы изображаем структуры субкомплексов SS18/BRG1 человека и дрожжей SNF11/SNF2. Оба субкомплекса собираются в гетеродимеры, которые имеют сходную конформацию, указывая тем самым, что SNF11 может быть гомологом SS18 в комплексах ремоделирования хроматина. Важно отметить, что наше исследование показывает, что самоассоциация внутренне неупорядоченной области, домена QPGY, приводит к разделению фаз жидкость-жидкость (LLPS) SS18 или SS18-SSX и последующему рекрутированию BRG1 в фазово-разделенные конденсаты. Более того, наши результаты показывают, что остатки тирозина в домене QPGY играют решающую роль в LLPS SS18 или SS18-SSX. Нарушения связывания SS18-SSX LLPS или связывания SS18-SSX с BRG1 нарушают трансформацию клеток NIH3T3 с помощью SS18-SSX. Наши данные показывают, что как LLPS, так и сборка в ремоделеры хроматина способствуют онкогенной активности SS18-SSX при синовиальных саркомах.

Синовиальная саркома (СиС) – злокачественное новообразование, составляющее 10–20% всех опухолей мягких тканей с плохим прогнозом у молодых людей1. Отличительной генетической особенностью SyS является повторяющаяся и специфическая хромосомная транслокация t(X;18)(p11.2;q11.2), при которой ген SS18 на хромосоме 18 сливается с одним из трех близкородственных генов на хромосоме 18. Х-хромосома, SSX1, SSX2 и редко SSX42,3,4, что приводит к образованию внутрирамочного слитого гена SS18-SSX. Эта замечательная транслокация присутствует практически в 100% синовиальных сарком и часто является единственной цитогенетической аберрацией1. В отличие от обычных транслокаций при других саркомах мягких тканей, онкослитый белок SS18-SSX не имеет ДНК-связывающего домена и, как полагают, проявляет свою активность путем объединения с другими модификаторами хроматина5.

АТФ-зависимый комплекс ремоделирования хроматина BAF, также известный как комплекс SWI/SNF млекопитающих, представляет собой многосубъединичный ремоделирующий комплекс и имеет решающее значение для регуляции экспрессии генов и программирования развития. Неправильная регуляция комплекса БАФ приводит к неврологическим расстройствам и злокачественным новообразованиям человека6. Более того, SS18, как часть химеры SS18-SSX, является неотъемлемой субъединицей канонического комплекса BAF (CBAF) путем связывания с комплексом CBAF посредством взаимодействия с каталитической субъединицей BRG1 или BRM7,8,9,10. Недавно полученная архитектура комплекса CBAF человека предоставила некоторую структурную информацию о сборке комплекса и ремоделировании хроматина, однако структурная информация о SS18 в собранном комплексе CBAF ограничена11,12. Примечательно, что для SyS специфично то, что конкуренция между SS18 и SS18-SSX за сборку внутри комплекса CBAF приводит к биохимически аберрантному комплексу и тем самым нарушает экспрессию генов13,14.

Сообщалось, что делеция N-концевой 181 аминокислоты онкопротеина SS18-SSX1 приводит к потере его трансформирующей активности15. Это наблюдение, вместе с результатами, показывающими, что сверхэкспрессия SS18 или SSX сама по себе не приводит к образованию опухолей, указывает на то, что оба партнера SS18-SSX играют важную роль в синовиальном саркомагенезе13,15. Более того, SS18 или SS18-SSX имеют домен последовательности низкой сложности (LCD), который богат глутамином, пролином, глицином и тирозином (домен QPGY) и важен для транскрипционной активности15,16. Примечательно, что внутренне неупорядоченные ЖК-дисплеи семейства онкофузионных белков FUS/EWS/TAF15 (FET) включают образование динамических белковых конденсатов посредством физического процесса, известного как фазовое разделение жидкость-жидкость (LLPS), которое контролирует транскрипцию генов17,18,19 . В совокупности это имеет большое значение для проверки роли SS18 в онкофузии SS18-SSX1 посредством его связывания с комплексом CBAF или доменом QPGY в возникновении и развитии SyS. В этом исследовании мы сообщаем о кристаллических структурах человеческого гетеродимера SS18/BRG1, полученного из комплекса CBAF млекопитающих, и дрожжевого гетеродимера SNF11/SNF2, полученного из комплекса SWI/SNF S. cerevisiae, с разрешением 2,39 и 2,15 Å соответственно. Кроме того, наши результаты показывают, что ЖК SS18 или SS18-SSX (домен QPGY) может приводить к LLPS посредством самоассоциации, опосредованной остатками тирозина. Наше исследование показывает, что фазовое разделение SS18-SSX и связывание SS18-SSX с комплексом ремоделирования хроматина важны для трансформационной активности онкобелка SS18-SSX.